После событий 4 части(история серии - тут) прошло 5 лет. Сорокачетырёхлетний Данте нашёл отцовские денежки, вылез из долгов(!) и ведёт размеренную(!) и спокойную(!) жизнь, уйдя в отставку до лучших времён, в то время как его экс-напарники(Леди, Триш и Неро) про прежнему отстреливают всякую мелкую демоническую нечисть во всех концах земного шара...
И вот однажды, в день, не предвещавший беды, к нему в агентство заваливается странное нечто, оказывающееся его сродной сестрой. Мысленно проклиная любвеобильного папашу, Данте скрепя сердце разрешает её остаться на правах спиногрыза, просто не представляя, что за этим последует...
А вслед за её появлением начинается тотальный армагеддец... Кладбища наполнились нежитью, улицы по ночам начали кишеть демонами, а в пространственно-временном континууме начинали образовываться дыры, забрасывающие в этот мир гостей из других миров и измерений - всех от древних полубогов до героев будущего. Благо, что привередливый катаклизм "обрубал" способности гостей под свою реальность, даже и не спрашивая, как звать... Мертвого(до сего момента) Вергилия и скрывавшегося в параллельном измерении отпрыска Мундуса тоже не спросили...